自从WHO版CNS诊断指南发布以来，cIMPACTupdate多次更新。
其中update3中指出，对于IDH野生型弥漫星形细胞瘤，如果出现EGFR扩增、TERT启动子突变、7号染色体获得/10号染色体缺失三者中任一项，即可直接定义为“具有胶质母细胞瘤分子特征的IDH野生型弥漫星形细胞瘤，WHOIV级”。
我们在临床工作中也有遇到类似的患者，给与手术、放疗、化疗等常规综合治疗后效果不佳，在选择合适的靶向药物后肿瘤能够得到一定程度的控制。
病史汇报如下：
患者男性，60岁。
入院主诉：
发作性头晕伴幻嗅3月。入院查体：无明显神经系统体征。
既往史：
有高血压病、II型糖尿病病史。右利手。
入院辅助检查中MRI示右侧海马、颞叶、顶叶、双侧额叶多发病灶。
术前影像如下：
术前MRI特征考虑中老年患者，慢性起病，多发病灶，累及右侧颞叶内侧结构、双侧额叶及右顶叶，T1低、T2高，DWI局灶高，部分轻微强化，低灌注，MRS提示Cho/NAA比例升高显著。
综合考虑多发低级别胶质瘤。
对于这种无法全切的多发病灶胶质瘤病灶，外科治疗的目的在于获取病理，尽最大可能切除能够安全切除的肿瘤。
对于该患者来说，颞叶内侧海马结构的肿瘤和幻嗅症状相关，并且有轻微强化，肿瘤级别可能不会有太大差异。
而双额叶病灶虽有强化，属于肿瘤内级别较高的部分，但位置深，结构散，术中确认切除范围有一定难度。
右顶叶病灶毗邻功能区，且没有强化表现，级别可能不准确。
综上考虑，我们选择切除颞叶海马病灶，可以做到安全的获取肿瘤标本明确诊断。
术后磁共振如下：
那么基于这样一个标本，组织病理结果可以看到散在分布的肿瘤细胞，没有明显的坏死和病理血管，GFAP阳，Ki67约在5%左右。
组织病理诊断考虑弥漫性星形细胞瘤，WHOII级。
这一样本我们也进行了分子病理相关检测。
结果如下：
IDH1/2野生，TERT突变，EGFR扩增、突变，MGMT启动子甲基化阴性，PTEN突变，VEGFA突变，7号染色体扩增，10号染色体缺失。
综合以上分子病理和组织病理结果，根据cIMPACTUpdate3的建议，诊断应由WHOII级的弥漫性星形细胞瘤调整为WHOIV级的具有胶母分子特征的弥漫胶质瘤。
患者住院期间为年，因此根据版的NCCNCNS肿瘤治疗指南，该患者属于年龄＞40岁，部分切除，即使不调整组织病理级别，在低级别肿瘤的治疗指南中也属于高危因素患者。
如果按照整合诊断调整病理级别，对于WHOIV级的胶质母细胞瘤来说，部分切除的患者预后也是相对较差的。
因此我们建议进行术后放疗、TMZ同步辅助化疗，并且选择合适的临床试验靶向药物的综合治疗。但是患者及家属各方面考虑后选择了观察随访。
术后20天左右，我们进行了一次MRI复查，如下图所示，红框标注的双额叶、右侧顶叶病灶在进展，范围和强化强度都有所增加，右侧颞叶内侧梗塞病灶（棕框所示）。
提示肿瘤在进展状态，家属仍选择观察。
在术后2月时，患者因突发头痛伴左侧肢体偏瘫2天再次入院。
查体：
右侧肢体肌力正常，左侧肢体肌力0级。
再次入院后复查头颅CT（下图）提示右侧顶叶中央区血肿，CTA检查未发现明确血管相关疾病，考虑既往右顶叶的持续进展的强化病灶，所以我们高度怀疑是肿瘤相关出血。
再次复查磁共振，也就是术后2月MRI，可见右颞叶病灶基本稳定，双额叶、胼胝体病灶范围增大，强化明显，内有坏死出现，此外在右侧额岛叶出现新发的两个强化病灶（下图箭头所示）。
此时进行TMZ的剂量密度方案化疗，同时，患者全外显子检测提示有EGFR扩增和高频突变，所以我们加用了奥希替尼这一靶向药物。
文献报道奥希替尼的血脑屏障通透性较高，这也是我们选择的该药的一个原因。
因为肿瘤的进展较快，所以我们的疗效评估检查较平时提前，不是在既往的治疗三个月后复查，而是在TMZ剂量密度+奥希替尼治疗一个月后，也就是术后的第3个月，我们再次复查MRI，评估该治疗方案的效果，结果并不令人满意。
如下图箭头所示，在双额叶胼胝体、右侧额岛叶病灶都增大的同时，在左侧额叶深部也出现新的强化病灶，同时右侧顶叶病灶也有扩大趋势。
考虑到TMZ剂量密度+奥希替尼治疗后病灶控制效果不佳，强化范围略增大，出现新发小病灶，同时病灶强化较手术前明显变化，级别可能进展，需要进一步明确病理。
因此在和家属沟通后，在19年7月我们选择二次手术，切除右顶叶病灶和双额胼胝体病灶。
手术切除后复查的MRI提示手术部位肿瘤切除满意，右侧额岛叶病灶、左侧额叶深部病灶在增大，同时右侧脑室体部的侧壁出现新发强化病灶。
第二次的手术病理可见到大片坏死及异常增生血管，肿瘤细胞密度增加，GFAP强阳，Ki67明显增高，但依然为IDH阴性。
诊断升级为胶质母细胞瘤，IDH野生型，WHOIV级。
术后继续给予TMZ剂量密度联合奥希替尼治疗，但是后续治疗中出现难以控制的血小板下降，并出现深静脉血栓，因此停用奥希替尼。并在7月底进行放疗。
放疗靶区参照术前、术后72h小时、放疗前MRI的T2flair及T2高信号勾画。
GTV：T2及T2Flair序列高信号区。
PTV：GTV外扩3mm。
PTV照射DT：60Gy/30fx。
放疗期间给予TMZ同步化疗。
放疗结束，也就是二次术后2个月，再次复查MRI，可以看到所有肿瘤病灶都在进展，均出现体积增大，强化，并且内部出现坏死表现（下图红框）。
提示放疗及TMZ同步化疗效果不理想。继续给与TMZ剂量密度方案化疗控制。
TMZ剂量密度维持一个月后，也就是二次术后3个月，我们再次复查MRI，可以看到下图红框内各肿瘤病灶进一步明显增大。
提示TMZ剂量密度方案下肿瘤继续进展。考虑到患者的全外显子检测中有PTEN的突变，所以我们联合mTOR抑制剂依维莫司尝试进一步控制肿瘤。
TMZ剂量密度+依维莫司治疗一个月以后，也就是二次术后4个月，再次复查MRI，可以看到与使用依维莫司之前的MRI相比，肿瘤范围基本保持稳定，强化程度也基本稳定。
这是该患者在整个治疗过程中病情第一次出现了稳定的情况，这给了我们一点信心。
患者的全外显子检测结果还提示有VEGFA的突变，因此我们选择了抗血管药物安罗替尼，这是一个泛靶点的TKI抑制剂，靶点范围包括VEGFR、FGFR、PDGFR及c-kit等多个靶点，其除了抗血管特性外，还有一定的抗肿瘤活性。
在联合TMZ剂量密度+依维莫司+安罗替尼治疗一个月后，也就是二次术后5个月，再次复查MRI。
此次MRI结果提示肿瘤强化减退，范围有所缩小。
强化减弱可能为安罗替尼的抗血管作用，修复血脑屏障可以减弱增强剂的渗出导致的强化，这也是抗血管药物治疗后常见的所谓“假性治愈”。
但是在右侧脑室壁、右侧额岛叶，病灶范围也出现明显缩小甚至消失，提示安罗替尼的治疗应该是有效的。
因此我们选择继续维持该方案治疗，在其后的二次术后7个月复查MRI中，也可以看到肿瘤病灶基本稳定的状态。
患者在二次术后7个月选择了停止药物治疗，最终在-3去世。其中安罗替尼治疗期间稳定时期达3个月。
那么对于这类IDH野生型伴有TERT突变、EGFR扩增或者7gain/10loss的星形细胞胶质瘤患者，常规的使用放疗、TMZ同步辅助化疗效果不佳，在治疗上应该积极主动，选择多种治疗方式联合，有可能取得较好的治疗效果。
其中合适的分子检测，发现可能的药物靶点，并据此选择合适的靶向药物，对于此类患者来说，不失为一种不错的选择。
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